بزرگنمایی:

پژوهشگران "دانشگاه تگزاس در آستین" در مطالعه اخیرشان موفق به درک تاثیر مکانیسم‌های ژنتیکی که سبب بیماری‌های مادرزادی و ابتلا به برخی سرطان‌ها می‌شوند، شده‌اند.

به گزارش ایسنا و به نقل از تک اکسپلوریست، دانشمندان آمریکایی در مطالعه اخیرشان بر روی مجموعه‌ای از پروتئین‌ها به نام "آنکوژن مرتبط با گلیوما" (GLI) و اینکه آنها چگونه بیان ژن را در پاسخ به آنچه به عنوان "مسیر جوجه‌تیغی‌"(Hedgehog pathway) شناخته می شود کنترل می‌کنند، تمرکز کرده بودند.

"استیون وکس"(Steven Vokes) استادیار زیست شناسی مولکولی در دانشگاه تگزاس در آستین در اواخر دوره فارغ التحصیلی خود هنگامی که در حال مطالعه "رشد عروقی"(vascular development) بود به مطالعه مسیر جوجه‌تیغی‌ها علاقه‌مند شد.

وی می‌دانست که "سیگنال‌های جوجه‌تیغی‌"(Hedgehog signaling) که یک مسیر سیگنالینگ که اطلاعات را به سلول‌های جنینی مورد نیاز برای تمایز مناسب سلول‌ها منتقل می‌کند، است برای رشد عروقی و همچنین بسیاری از زمینه‌های بیولوژیکی دیگر ضروری است.

اعتقاد بر این است که رشد مناسب جنین تا حد زیادی به "سرکوبگرهای رونویسی"(transcriptional repressors) پروتئین‌هایی که به نواحی خاصی روی دی.ان.ای متصل می‌شوند، بستگی دارد و مانع از رونویسی ژن‌های مجاور می‌شود. سرکوب رونویسی طی رشد جنین باید به سرعت قابل برگشت باشد. این رونویسی که منجر به سرکوب آنکوژن مرتبط با گلیوما می‌شود با پردازش پروتئین‌های آنکوژن مرتبط با گلیوما به فعال کننده‌های رونویسی گسترش می‌یابد.

وکس در ادامه افزود: اگرچه پروتئین‌های آنکوژن مرتبط با گلیوما بیش از دو دهه است که مورد مطالعه قرار گرفته‌اند، اما این مکانیسم که طی آن این پروتئین‌ها از بیان ژن جلوگیری می‌کنند تاکنون ناشناخته مانده بود.

در حالی که دانشمندان طی این مطالعه موفق به درک عملکرد پروتئین‌های آنکوژن مرتبط با گلیوما به عنوان سرکوبگرهای رونویسی شدند اما وکس و دیگر پژوهشگران این تیم با انجام آزمایشاتی دریافتند که سرکوبگرهای آنکوژن مرتبط با گلیوما که "مسیر جوجه تیغی" را حفظ می‌کنند تا زمان کار با تنظیم کروماتین در سطح افزاینده‌ها(توالی‌های اساسی دی.ان.ای که به عنوان قطب‌هایی برای بیان ژن عمل می‌کنند) خاموش هستند. مسیر جوجه تیغی این کار را با تنظیم تغییرات بیوشیمیایی در پروتئین‌های مرتبط با کروماتین انجام می‌دهد. این اصلاحات کروماتین افزاینده‌ها را غیرفعال می‌سازد و این امر به نوبه خود مانع از فعال شدن ژن‌های تنظیم جوجه تیغی در زمان اشتباه می‌شوند.

ووکس در ادامه افزود: پروتئین‌های آنکوژن مرتبط با گلیوما با اتصال به افزاینده‌های خود، رونویسی را سرکوب می‌کنند و من دوست دارم یک مثال با سیم برق برایتان بزنم. شما می‌توانید با کنترل سوئیچ چراغ که کنترل آن مستقیم است، لامپ را خاموش یا روشن کنید (خروجی رونویسی) یا اگر شما پروتئین‌های آنکوژن مرتبط با گلیوما هستید، آنها این جریان را با تنظیم فعالیت مدار الکتریکی که سوئیچ را فراهم می‌کند، کنترل می‌کنند. بزرگترین چالش این مطالعه عملکرد پروتئین‌های آنکوژن مرتبط با گلیوما بودند که هم به عنوان فعال کنندگان رونویسی عمل می‌کنند(هنگامی که سیگنال‌های جوجه‌تیغی در اطراف است) و هم در صورت عدم وجود در سرکوبگرهای رونویسی، پردازش می‌شوند. این نقش دوگانه به عنوان یک فعال کننده یا سرکوبگر به این معنی است که برای درک نقش یک سرکوبگر، باید از جهش‌های مضاعف استفاده کنید که از شر همه فعالیت‌های آنکوژن مرتبط با گلیوما با خلاص می‌شود. ما طی این مطالعه چالش ژنومیک در پس زمینه‌های جهش یافته را با بافت‌های جنینی ریز با یکدیگر آزمایش کردیم و مجبور شدیم پروتکل‌های زیادی را برای تعداد سلول‌های کوچک بهینه کنیم.

دانشمندان برای مطالعه خود از یک روش ژنومیک و اندام در حال توسعه به عنوان یک الگوی استفاده کردند و مشخص کردند که آیا پروتئین‌های آنکوژن مرتبط با گلیوما ژن‌های جوجه تیغی را از طریق تغییر محیط کروماتین در مناطق اتصال آنکوژن مرتبط با گلیوما سرکوب می‌کنند یا خیر. آنها دریافتند که سرکوبگرهای آنکوژن مرتبط با گلیوما بیان ژن را با غیرفعال کردن افزاینده‌ها تنظیم می‌کنند. افزاینده، به بخش کوتاهی از دی‌.ان‌.ای می‌گویند که می‌تواند به برخی پروتئین‌های ویژه بچسبد و با این کار رونویسی ژن را در یک خوشهٔ ژن افزایش دهد.

زیرمجموعه‌ای از مناطق اتصال‌های آنکوژن مرتبط با گلیوما به نام "افزاینده‌های پاسخگو به جوجه‌تیغی" به طور خاص در صورت عدم وجود سیگنال‌های جوجه تیغی "استیلاسیون"(acetylation) را از دست می دهد. این نواحی در اطراف ژن‌های هدف جوجه‌تیغی بسیار غنی شده و در فعالیت رونویسی مخصوص جوجه تیغی در اندام موش نقش مهمی دارند و آنها را کنترل می‌دانند. همچنین دانشمندان دریافتند که سرکوب آنکوژن مرتبط با گلیوما، وضعیت اصلاح کننده افزاینده و بنابراین فعالیت استیلاسیون هیستون H3K27 را تنظیم می‌کند. این سرکوب مستقل از فعالیت "پولی کامپ"(Polycomb) اتفاق می‌افتد. از طریق این کشف، دانشمندان ممکن است بتوانند اطلاعات مربوط به ژن‌های موجود در ایجاد بیماری‌های مادرزادی خاص را دریابند و رویکردهای بهتری را برای درمان بیماری سرطان ارائه دهند.

یافته‌های این مطالعه در مجله "eLife" منتشر شد.